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病原体简介
肺孢子菌
肺孢子菌属（Pneumocystis spp.）是一种独特的非典型真菌，广泛的分布于世界各地，是一种机会性致病菌。寄居于宿主肺组织，在健康宿主体内无症状隐性感染，但在免疫功能受损和缺陷的宿主体内潜伏状态的肺孢子菌大量繁殖，引发肺孢子菌肺炎(Pneumocystis pneumonia, PCP)。
尽管肺孢子菌已经引起了科学界的兴趣，但对许多人来说，这些微生物仍然是个谜。通过更深入地了解肺孢子菌属的特征和生命周期，我们可以更好地预防和管理与之相关的肺部感染。让我们开始探索这个微生物的神秘世界吧！
发现和命名
1909年至1910 Carlos Chagas 和 Antonio Carini分别在豚鼠和大鼠的肺中首次发现该菌，将其归类为锥虫属（Trypanosoma spp）。随着现代分子生物学技术的发展，在80年代末Edman和Stringer通过对其核糖体RNA的序列分析，证明了肺孢子菌属是属于真菌属的，现在它被明确地归类为真菌，详见表1。第三届机会性原生生物国际研讨会(International Workshop on Opportunistic Protist, IWOP-3，)批准临时使用三名制命名肺孢子菌。但根据国际植物命名规则，只有少数的肺孢子菌在物种层面上得到了正式分类和命名。它们分别是感染人类的耶氏肺孢子菌 （P. jirovecii），感染大鼠的卡氏肺孢子菌和瓦氏肺孢子菌（P. carinii & P. wakefieldiae）感染小鼠的鼠肺孢子菌（P. murina）和感染兔子的兔肺孢子菌（P. oryctolagi）。其他哺乳动物中鉴定出的肺孢子菌通常继续沿用前文提到的三名制系统进行命名。
表 1 肺孢子菌的分类层次表[1]
形态和生命周期
肺孢子菌在宿主体外发育尚不明了，但在宿主肺组织内的发育过程基本清楚。肺孢子菌的整个生活史是在同一宿主体内完成的，包括包囊期、滋养体和包囊前期三个时期。滋养体为繁殖型，壁较薄，呈多态形，大小为2～5µm，有细足和伪足形成，类似阿米巴。包囊前期是包囊和滋养体的中间体。包囊为感染型，呈圆形或卵圆形，表面光滑，直径4～6µm，囊壁厚 100～160 nm。囊壁内含有囊内小体（或称子孢子），完全成熟的包囊内一般为8个香蕉形囊内小体，包囊是重要的诊断形态。
肺孢子菌的孢子经空气传播而进入肺内，定植在肺Ⅰ型细胞表面。成熟包囊进入肺泡后破裂，滋养体从包囊逸出大量繁殖，可能包括无性分裂和有性繁殖两种形式。前者通过滋养体二分裂进行无性复制，后者通过接合生殖进行核合，产生一个二倍体受精卵，通过减数分裂，然后再进行有丝分裂，产生八个核，细胞核通过子囊细胞膜内陷被包装成囊内小体，发育成熟后脱囊而出形成滋养体，滋养体紧贴肺泡上皮金进行增殖。滋养体细胞膜渐增厚形成囊壁，进入包囊前期：在此时期进行孢子增殖内核进行分裂，每个核围以一团胞质，形成囊内小体，具体见图1。
图 1 肺孢子菌的生命周期[2]
流行病学
肺孢子菌呈世界性分布，可以感染多种哺乳动物,包括人、灵长类、鼠、兔、犬、猪、等。感染患者和健康带菌者均可为传染源，啮齿类和兔是重要的传播媒介，通常认为肺孢子菌包囊经空气传播进入宿主肺内，附着在肺上皮细胞表面，呈隐性感染，当宿主免疫力低下时可大量繁殖。
临床症状及病理变化
肺孢子菌在早期时呈持续感染状态，没有任何明显的症状，但当机体出现免疫缺陷或严重免疫抑制时，会出现明显的症状，表明记忆或效应适应性免疫在阻止真菌入侵方面发挥了积极作用[3]。临床上表现为发热，精神低沉、体重降低、咳嗽、呼吸困难等症状。检可见病变肺脏,表面灰白色结节性病灶, 肺泡壁充血，挤压肺泡壁会有大量肺孢子菌滋养体、包囊等渗出物。
检测方法
实验室诊断方法包括病原学检测、免疫学检测和分子生物学检测病原学检查。常见的病原学检测方法如表2。
表 2 病原学检测方法
免疫学检测包括一方面氏检测抗体的ELISA、WB，但是无法确定抗体是在感染时期；另一方面氏检测抗原的免疫荧光和免疫组化染色技术。在临床医学，EORTC/MSGERC标准指出，PCR是PCP的标准诊断方法，一些qPCR检测试剂盒获得CE注册，并在欧洲使用，可以区分肺孢子菌在宿主体内是定植还是感染。近年来的研究报告对实验动物的血清学检测方法的开发报告较少，而新种属肺孢子菌的发现和鉴定多基于PCR方法，未来的研究可能会侧重于开发基于PCR的检测方法。
肺孢子虫是定植在实验小鼠和大鼠的呼吸道，在诱导或固有免疫缺陷的情况下会成为病原体。受感染的小鼠和大鼠在免疫抑制后可能会出现严重的肺孢子菌肺炎，因此不适合进行大多数实验研究[4]，实验前需要对实验鼠进行肺孢子菌检测，以排除干扰是十分有必要的。
2022年12月29日国家标准化管理委员会与国家市场监督管理总局共同发布GB14922-2022《实验动物 微生物、寄生虫等级及监测》将中的卡氏肺孢子虫更改为细菌项目的肺孢子菌属。这一变化表明肺孢子菌在实验动物中的重要性被进一步认可，并作为实验大鼠和小鼠的必要检测项目之一。
在旧版本国家标准GB/T 18448.4-2001《实验动物卡氏肺孢子虫检测方法》规定的实验动物的检测方法是Giemsa染色法，目前尚未更新其标准检测方法。因此对实验动物肺孢子菌的检测标准的探索和科学制定急需要科学的文件进一步正确的引导。只有通过科学的文件引导，才能正确进行实验动物肺孢子菌的检测，并为实验设计和结果解读提供准确的依据。
参考文献
[1] Vera C, Rueda ZV. Transmission and Colonization of Pneumocystis jirovecii. J Fungi (Basel), 2021, 7(11).
[2] Cushion MT, Stringer JR. Stealth and opportunism: alternative lifestyles of species in the fungal genus Pneumocystis. Annual Review of Microbiology, 2010, 64: 431-452.
[3] Ma L, Cissé OH, Kovacs JA. A Molecular Window into the Biology and Epidemiology of Pneumocystis spp. Clinical Microbiology Reviews, 2018, 31(3).
[4] Connole MD, Yamaguchi H, Elad D, Hasegawa A, Segal E, Torres-Rodriguez JM. Natural pathogens of laboratory animals and their effects on research. Medical Mycology, 2000, 38 Suppl 1: 59-65.
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